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最近，国家医疗保险局组织的新一轮医疗保险药品准入谈判已经结束。多功能mTOR抑制剂Ivamos (Finito)成功地更新了国家健康保险，并增加了一个报销凭证。在中国，依维莫司已被批准用于多种癌症类型(批准的适应症为:晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤、结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤、非功能性胃肠或肺神经内分泌肿瘤以及结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤)。本次谈判的所有适应症均纳入医疗保险范围，保单红利将进一步惠及更多晚期实体肿瘤患者，包括一些需要全社会关注和照顾的重大罕见疾病患者和儿童。
雷帕霉素、mTOR和依维莫司:来自大自然的礼物
在20世纪80年代初，欧洲和美国科学家从吸水链霉菌中分离出一种化合物，命名为雷帕霉素；随后的功能研究发现，雷帕霉素具有很强的免疫抑制和生长抑制能力。20世纪90年代初，研究人员成功地在酵母中发现了雷帕霉素的靶标，命名为TOR(雷帕霉素的靶标)不久，在哺乳动物和人类的基因组中发现了TOR基因的同源基因，命名为mTOR(哺乳动物的哺乳动物靶)此后，对mTOR信号通路的研究如雨后春笋般涌现(到目前为止，如果用mTOR作为关键词来搜索Pubmed，可以找到30，000多篇相关的SCI论文)-该信号通路与许多病理生理过程密切相关，如癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病、衰老、生殖等。
在肿瘤领域，mTOR信号通路是细胞内许多癌基因和抑癌基因的信号中枢，通过介导肿瘤抗凋亡、肿瘤血管生成、肿瘤代谢、肿瘤免疫逃逸等环节，促进肿瘤的发生和发展。2016年，耶鲁大学的帕特里夏·穆奇·劳索教授回顾了在各种实体肿瘤中常见的驱动基因突变及其各自的阳性率，这些实体肿瘤通过mTOR信号通路的“调节”在促进癌症中发挥作用常见的驱动基因如HER2扩增、FGFR突变、PTEN缺失、PIK3CA突变、AKT突变和AKT扩增都需要mTOR信号通路作为致癌的“调节子”。这些致癌突变在高危实体瘤中非常常见，如肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、肾癌、神经胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌、头颈鳞状细胞癌、胰腺癌等。
由于mTOR信号通路广泛参与各种实体肿瘤和常见驱动基因的致癌作用，因此开发特异性阻断mTOR信号通路的靶向药物-依维莫司是很自然的，依维莫司就是这样诞生的。从下图所示的化学结构式可以看出，依维莫司是在天然雷帕霉素的基础上改进的，这是大自然给人类的礼物。
神经内分泌肿瘤:乔布斯的遗憾和依维莫司的神奇
神经内分泌肿瘤(NEN)，一种源于神经内分泌细胞的罕见实体肿瘤，可发生在人体的各个部位，总发病率约为(5 ~ 10)/10万，且发病率逐年增加NEN最常见的原发灶是胰腺、胃肠道和肺根据NEN是否具有活性物质(如激素、生物活性多肽和胺)的分泌功能及相应的临床表现，将其分为功能性(20%~30%)和非功能性(70%~80%)两类。功能性NEN可分泌多种生物活性多肽，如胰岛素、胰高血糖素、胃泌素和5-羟色胺，这可导致多种临床表现，如低血糖、糖尿病、难治性胃溃疡、皮肤潮红、腹泻、迁移性红斑等。根据分化程度、核分裂数或Ki67指数，NEN可分为神经内分泌肿瘤(牛内分泌肿瘤，净)G1、G2、G3和神经内分泌癌(NEC)。G1和G2级恶性肿瘤相对较低，预后良好。净G3级和NEC级，恶性程度易发生远处转移，现更名为“神经内分泌癌”
乔布斯可能是世界上最著名的NEN患者；然而，他是一个特立独行的“非典型患者”，不想接受系统的标准化治疗。2008年，《财富》杂志报道称，乔布斯花了9个多月的时间寻找并尝试各种非正规疗法(饮食疗法等)。)诊断为胰腺NEN后，尽量避免手术和药物治疗。事实上，NEN是一个相对轻微的恶性肿瘤。即使对于晚期和转移性NEN，在接受标准治疗后，一些患者仍可实现长期生存。依维莫司、舒尼替尼、生长抑素类似物等。是晚期胃肠道和胰腺中常用的治疗药物。依维莫司在高级胰腺神经网络、胃肠道神经网络和肺神经网络中有可靠的循证医学证据中山大学第一附属医院陈洁教授，
，说在胰腺网，辐射-3研究表明依维莫司可以减少疾病进展的风险比安慰剂65%(P 300)。
在胃肠道和肺源性神经内分泌肿瘤中的研究表明，依维莫司可将疾病进展的风险降低61%(P < 0 . 05)晚期肾细胞癌:依维莫司仍占有重要地位
肾细胞癌(RCC)占成人恶性肿瘤的2%~3%，且许多患者在确诊时已是晚期靶向治疗是晚期肾细胞癌最有效的治疗方法之一。目前，中国批准用于晚期肾癌靶向治疗的药物包括两类:酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和mTOR抑制剂然而，研究也发现，PI3K-AKT-mTOR信号通路的改变存在于约28%~30%的新诊断的肾癌患者中，这表明肾癌患者具有mTOR抑制剂的治疗前景。随着治疗的进展，临床发现显示，在第一线使用TKI和第二线包括免疫治疗后，PI3K-AKT-mTOR信号通路激活的机会大大增加。因此，mTOR抑制剂在肾细胞癌的治疗中也有着非常重要的地位和价值，需要在临床上给予更多的关注。北京大学肿瘤医院的盛希南教授说，依维莫司在中国晚期肾癌的治疗中仍然发挥着重要作用。在抗血管生成靶向药物(血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体TKI)的时代，一线TKI疗法的中位PFS约为1年。如果选择索拉非尼和阿昔替尼等TKI进行二线治疗，中位PFS约为4~5个月。RECORD-4研究表明，单独使用依维莫司治疗晚期肾癌并一线TKI失败的中位PFS可达7.8个月。因此，多年来依维莫司一直是晚期肾癌二线治疗的主要选择之一。
此外，一项由纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心罗伯特·J·莫特泽教授主持的多中心随机对照二期临床试验于2015年发表在《柳叶刀肿瘤学》上。结果表明，利伐斯汀和依维莫司联合用于晚期肾癌的二线治疗可达到14.6个月的“前所未有”的中位生存期。目前，依维莫司联合TKI的第三期临床试验CLEAR研究(国际多中心随机对照、3臂、3期临床试验、利伐司汀依维莫司的比较、利伐司汀PD-1抗体、舒尼替尼、晚期肾癌的一线治疗)正在全面展开。
综上所述，在实际临床实践中，依维莫司单药治疗或依维莫司联合TKI治疗仍是晚期肾癌患者的一种罕见且具有成本效益的治疗选择。
TSC-AML/TSC-SEGA:一种严重的罕见疾病。依维莫司是治疗
结节性硬化症(TSC)的唯一批准的治疗药物，TSC是一种常染色体显性遗传疾病，涉及多个器官，以良性肿瘤为特征。欧美流行病学调查显示，新生儿甲状腺肿发病率为1/6000 ~ 1/10000北京协和医院的张教授说:“据不完全统计，中国有超过10万的原发性甲状腺癌患者甲状腺乳头状癌的临床表现因人而异，容易误诊和延误治疗，给患者带来更大的经济负担，影响生活质量，甚至危及生命。同时，由于促甲状腺激素缺乏认知注意力和专门的诊断和治疗，促甲状腺激素缺乏症患者非常孤独和无助。总之，甲状腺肿是一种罕见的疾病，危害严重，需要全社会的共同关注。“
结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)是一种常见的TSC肾损害，约80%的成人TSC患者伴有TSC-AML急性髓系白血病的特点是多肾、多年轻患者、快速生长和高侵袭性。肿瘤的大小和数量随着年龄的增长而逐渐增加，可导致巨大的腹部肿块、阵发性或持续性腹痛，甚至急性腹膜后出血，严重时可导致低血容量性休克甚至死亡。它还会导致终末期肾病，如肾功能不全、尿毒症和慢性肾病。肾脏疾病是成人甲状腺肿患者最常见的死亡原因。传统的治疗方法是肾切除和肿瘤栓塞。传统治疗只能对症治疗，容易复发并引起并发症，并非所有患者都愿意接受。
结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(TSC-SEGA)，通常与TSC相关，是一种罕见的低度脑肿瘤，主要发生在婴儿和3岁以下儿童。常见症状有头痛、恶心、呕吐、视力模糊、性格变化、癫痫发作等。欧美流行病学调查显示，约15%的原发性甲状腺癌患者合并SEGA病，外科治疗是治疗方法之一。然而，外科治疗是创伤性的和危险的。由于
是一种遗传性疾病，其发病机制必然与遗传变化有关。研究表明，TSC1/TSC2基因致病突变引起的mTOR信号通路过度激活是TSC的关键发病机制。理论上，mTOR抑制剂依维莫司是最好的治疗选择。著名的EXIST-2研究表明依维莫司能使促甲状腺激素样细胞白血病快速持续地缩小。经过3个月的治疗，44%的患者肿瘤体积减少≥50%；经过24个月的治疗，63%的患者肿瘤体积减少≥50%；经过48个月的治疗，69%的患者肿瘤体积减少≥50%；经过4.5年的随访，85%接受有效治疗的患者没有疾病进展。EXIST-2研究还表明依维莫司对SEGA海蜇也有效。经过4年的随访，48%的患者出现明显的脑肿瘤消退。迄今为止，依维莫司是国内外唯一被批准用于治疗急性髓系白血病和SEGA甲状腺肿的药物复旦大学附属肿瘤医院的叶定伟教授表示，全民医保谈判这一独特的抗癌“全能”依维莫司机制，成功延续了全民医保，将所有适应症纳入医保范围，大大减轻了患者的用药负担，有助于提高用药的可及性，对延长肿瘤患者的生存时间和提高其生活质量具有重要意义。我相信随着医疗保险的实施，更多的中国病人将从中受益。给公众的良药是给病人的最好礼物！
*利伐替尼尚未获得中国晚期肾细胞癌的适应症。这些数据的目的是提供疾病领域的相关知识，仅供医疗卫生专业人员参考。
