阿尔茨海默症与熬夜_确认tau蛋白是阿尔茨海默症的关键驱动因素

在《科学转化医学》杂志上发表的一项研究中，旧金山(UCSF)加州大学记忆与衰老中心的科学家们进行的一项新研究表明，病理性tau蛋白缠结的大脑成像能够可靠地预测阿尔茨海默氏病患者明年或更早的脑萎缩位置。相比之下，淀粉样斑块的位置，几十年来一直是疾病研究和药物开发的焦点，却几乎没有效果。研究结果使研究者越来越认识到tau比淀粉样蛋白更直接地导致阿尔茨海默病的脑变性，也显示了最近开发的基于tau的正电子发射断层扫描(PET)脑成像技术在加速阿尔茨海默病临床试验和改善患者个性化护理方面的潜力。UCSF和劳伦斯伯克利国家实验室的研究记者和神经学家吉尔·拉比诺维奇教授说:“tau扩散和第二年大脑变化之间的匹配真的令人震惊。”PET成像不仅能预测我们将会看到多少收缩，还能预测收缩将会发生在哪里。这些预测比我们用其他成像工具所能做的任何事情都强得多，并进一步证明τ是疾病的主要驱动力。随着其他疗法的失败，τ“脱颖而出”了很长时间，阿尔茨海默病领域的研究人员一直在争论淀粉样斑块和τ蛋白缠结的相对重要性。这两个错误折叠的蛋白质簇是在对病人大脑的尸检研究中发现的，最早是在20世纪初由阿洛伊斯阿尔兹海默症(Alois Alzheimer)发现的。几十年来，淀粉样蛋白阵营一直占据主导地位，导致许多用淀粉样蛋白靶向药物减缓阿尔茨海默病的高调尝试，但结果要么令人失望，要么喜忧参半。许多研究人员现在开始重新检查tau蛋白，并研究它是否是阿尔茨海默病的重要生物驱动因素。淀粉样蛋白广泛积聚在大脑中，有时甚至在没有任何症状的人身上。相反，tau恰好集中在脑萎缩最严重的地方，有助于解释患者症状的差异，例如与语言和记忆有关的区域。该研究的合著者、分子神经成像实验室的博士后研究员雷诺·拉乔伊(Renaud La Joie)说:“没有人怀疑淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用，但是越来越多关于τ的发现开始改变人们对实际导致该疾病的因素的看法。”然而，很难证明tau蛋白缠结只能从死后脑组织的角度导致脑退化。我们的主要目标之一是开发无创大脑成像工具。我们可以看到在疾病早期tau积聚的位置是否表明随后的大脑退化。“追踪τ积累的新技术尽管早期担心τ可能无法在活体大脑中测量，但科学家最近开发了一种称为flortaucipir的可注射分子(目前正接受美国食品和药物管理局的审查)，这种分子能与大脑中错误折叠的τ结合，并发出轻微的放射性信号，可通过正电子发射断层扫描获得加州大学伯克利分校的罗宾诺维奇和威廉·贾格斯特博士是首批使用τ的正电子发射断层成像研究τ缠结在正常老化大脑中分布的团队之一。他们的新研究首次尝试测试阿尔茨海默病患者的tau水平是否能预测未来的大脑退化。拉乔伊通过UCSF记忆和衰老中心招募了32名早期阿尔茨海默病患者，他们都接受了使用两种不同示踪剂的正电子发射断层扫描，以测量他们大脑中淀粉样蛋白和τ蛋白的水平无论是在研究开始时还是在一两年后的随访中，参与者也接受了核磁共振扫描来测量他们大脑结构的完整性研究人员发现，在研究开始时，参与者大脑中tau蛋白的总体水平预测了他们随访期间(平均15个月后)会发生多少变性此外，tau的局部累积模型预测了同一位置随后的萎缩，准确率超过40%相比之下，基线淀粉样蛋白聚酯扫描仅正确预测了3%的未来大脑退化拉乔伊说:“τ蛋白的积累表明退化，这支持了我们的假设，即τ蛋白是阿尔茨海默病中神经退化的关键驱动因素。“值得注意的是，正电子断层扫描显示，年轻参与者大脑中τ蛋白的总体水平高于年长参与者，而基线τ蛋白与随后脑萎缩之间的联系更强。研究人员表示，这表明其他因素(可能是其他异常蛋白质或血管损伤)可能在迟发性阿尔茨海默病中发挥更大作用。预测萎缩是“有价值和准确的医疗工具”，这增加了研究团队的希望。UCSF记忆和衰老中心和其他机构目前正在研究tau靶向药物，这种药物可能通过阻断这种疾病中神经退化的关键驱动因素而为患者提供临床益处。同时，研究人员表示，使用tau PET预测大脑退化可以实现更个性化的痴呆症护理，并加快正在进行的临床试验。拉比诺维奇说:“当人们听到阿尔茨海默病的诊断时，他们首先想知道的是他们自己或他们所爱的人将来会发生什么。”无论这是记忆力的长期衰退还是痴呆症的快速衰退，病人能独立生活多久，以及他们是否会失去说话或走动的能力，都是我们目前无法回答的问题，除非我们使用最通用的术语。但是现在，这个工具第一次可以让我们揭示疾病背后的生物过程，让病人和他们的家人对疾病有所期待。拉比诺维奇说，在未来的临床试验中，陶彼得可能是一种极其有价值的精密医疗工具。它能够灵敏地跟踪患者体内tau的积累，这将使临床研究人员能够找到减缓甚至预防每位患者特定脑萎缩模式的治疗方法。“