屠呦呦青蒿素研究历程_磨砺半个世纪,青蒿素成为中国献给世界的礼物

6月17日,屠宰队宣布青蒿素耐药性研究取得了阶段性进展。 同时,小组发现二氢青蒿素治疗变异性高的红斑狼疮疗效独特。 这对中国乃至全世界来说,确实又是一大喜讯。

屠呦呦青蒿素研究历程

自20世纪70年代青蒿素问世以来,治愈的疟疾患者不计其数。

青蒿素是中医药送给世界的礼物。 背后的辛苦,只有经历过的人才能体会到。 屠氏呀,作为中国中医研究院终身研究员兼最高研究员、青蒿素研究中心主任,感受到更深、更多。 但是,她总是说:“在世界性预防疟疾的战场上,个体的力量很小,有组织性目标的大队战斗才能战胜疟疾。”

的确,青蒿素不得不说是举国体制的结果。 40多年来,青蒿素、二氢青蒿素、复方青蒿素、青蒿素的拟除虫菊酯……青蒿素及其衍生物在抗疟临床上得到广泛应用,离开国门,终于影响了世界。

临危辛苦发现青蒿抗疟有效成分

屠呦呦青蒿素研究历程

1969年1月末,39岁的卫生部中医研究院实习研究员屠氏突然接受了秘密任务“523”。 在大学学习药学,毕业后,出生2年学习中医,科学研究实力很强的屠氏,被重任了。

屠先生的同事,中药所研究员廖福龙先生,因为两个孩子没有照顾,她把4岁的长女送到托儿所的全保育班,长女在宁波的老家被老人照顾,全身投入了抗疟疾中药的开发。

继承任务后,屠氏翻开古籍寻找处方药,逐字抄写可以得到的中药信息。 截至1971年9月初,课题组共筛选出100多种中药水提物和醇提物样品200多种,结果令人失望。 “我也怀疑自己的路是不是走错了,但我不想放弃。”屠氏重新读医书,终于说:“艾蒿握着,用两升水浸泡,榨汁,做好衣服。” 葛洪的“肘后援急救方法”中,大量记述了艾蒿抗疟疾的情况。

为什么古人“挤汁”? 加热破坏艾蒿的有效成分? 屠先生决定用沸点为34.6℃的乙醚提取艾蒿。 屠先生说:“买艾草先起泡,叶子用乙醚包裹,抽出到191号,发现了有效成分。”

实验的过程既复杂又冗长。 1971年10月4日,191号青蒿中性提取物对动物抗疟实验最后发表的疟原虫的抑制率达到了100%。

以身试药的土法产生了

屠呦呦青蒿素研究历程

191提取物在临床前试验中怀疑个别动物病理切片有毒副作用。 动物本身有问题还是由药物引起的? 做毒理、药理实验的同事主张,只能进行后续的动物实验,确保安全后再去临床。

“我是领导,我是第一批试剂! ”为了度过当年的临床观察季节,屠氏向领导人提交了志愿者试剂报告书。 1972年7月,屠氏3名科研人员一起入住北京东直门医院,经1周试剂观察,该提取物对人体无明显副作用。

带艾蒿的醚中性提取物,屠先生们到海南昌江地区进行了临床验证。 结果表明,该药物对当地、低疟区、外来人口间日疟和恶性疟有一定疗效,特别是11例间日疟患者效率达到100%。

屠呦呦青蒿素研究历程

此后,课题组的首要任务是尽快找到青蒿中性提取物的有效成分。 1972年11月,在小组成员慕云柱预处理的基础上,钟裕蓉采用硅胶柱分离,用石油醚和乙酸乙酯―石油醚洗脱,最终获得了具有抗疟疾作用的有效单体青蒿素。 青蒿素诞生了。

“得到有效成分只是第一步,应用必须先进行临床试验。 青蒿素大量需要”课题组成员姜廷良回忆,课题组“土上马”:将7名平民用水槽作为实验室的常规提取容器,其中充满乙醚,浸泡艾蒿进行提取。

设备简陋,无排气系统,无防护用品,科学研究者除头晕、眼胀外,还出现鼻出血、皮肤过敏等症状,屠氏也出现中毒性肝炎。

但是,她们不止青蒿素。 1973年,课题组首次发现了更有效的青蒿素衍生物二氢青蒿素。 这是屠氏及其课题组为中国乃至世界作出的又一个重要贡献。

解“抗性”问题青蒿素研究继续进行

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青蒿素对全球疟疾防治至关重要,但疟疾治疗的深层机制尚不清楚。 特别是青蒿素的耐药性,是屠氏一直关心的问题,也是世界性疟疾对策的最大挑战。

令人高兴的是,目前青蒿素的抗性研究有了逐步的进展。 屠氏根据中国中医科学院青蒿研究中心的王继刚研究员的研究,青蒿素在体内半衰期短,仅1小时至2小时,临床推荐青蒿素联合疗法课程为3天,青蒿素真正有效的杀虫窗口仅4小时至8小时。 现在的耐药虫株利用青蒿素半衰期短的特性,改变生活周期或暂时进入休眠状态,避免敏感的杀虫期。 同时,疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药“抗疟处方药”也产生明显的抵抗性,使青蒿素联合疗法“无效”。

对此,小组提出了新的治疗方案:一是适当延长用药时间,从3天的疗法增加到5天或7天的疗法;二是青蒿素联合疗法更换产生耐药性的辅助药物。 王继刚强调:“在可预见的未来,继续合理、战略地应用青蒿素联合疗法( ACT ),是应对治疗失败的最佳解决办法,也许是唯一的解决办法。”

不仅如此,小组还关注青蒿素的抗癌等效果。 更引人注目的是青蒿素类药物对红斑狼疮的治疗问题。 双氢青蒿素对具有高变异性的红斑狼疮的疗效独特。 目前正在进行二期临床试验。 试验表明青蒿素有有效治疗红斑狼疮的趋势。 对此,王继刚和廖福龙也表示,二氢青蒿素治疗红斑狼疮的作用机制有待进一步探讨。

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