陈洁教授关于神经内分泌肿瘤靶向治疗的专访

2011，乔布斯死于胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)(点击查看详情)。巧合的是，正是在这一年，神经内分泌肿瘤正式进入了靶向治疗时代神经内分泌肿瘤靶向药物是如何诞生的？目前，有两种临床可用的靶向药物。选择的标准是什么？今天，让我们跟随中山大学第一附属医院消化内科陈洁教授了解神经内分泌肿瘤的靶向治疗。教授

陈洁神经内分泌肿瘤简介

靶向药物研究背景

神经内分泌肿瘤自发现以来经历了四个治疗阶段(点击查看详情):

1907

1907，神经内分泌肿瘤是由德国病理学家Oberndorfer在尸检中发现的，但其治疗性

| 20世纪80年代初，第一种神经内分泌肿瘤化疗药物链脲佐菌素开始临床应用

80年代

0年代

80年代末90年代初，生长抑素类似物(SSA)被应用于神经内分泌肿瘤的临床治疗

199

医学界发现了两个重要的治疗靶点。两种神经内分泌肿瘤治疗靶向药物的诞生:受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)舒尼替尼和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR)依维莫司

2011

陈洁教授将简要介绍这两种重要的治疗靶点:神经内分泌肿瘤(NEN)来源于神经内分泌细胞。这些细胞产生的激素必须从血液供应丰富的地方扩散到人体才能发挥作用。因此，这种肿瘤的一个主要临床特征是血供丰富，通常被缺乏经验的医生误诊为血管瘤。

对于富含血液的神经内分泌肿瘤，控制血管生成的目标自然非常重要。针对这一靶点，首个成功开发并在临床上使用的药物是舒尼替尼，它是神经内分泌肿瘤的一线治疗靶点药物。其靶点主要是血管内皮生长因子受体信号通路来控制肿瘤血管生成。舒尼替尼具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤增殖的作用，是神经内分泌肿瘤治疗的重要靶向药物之一。继舒尼替尼之后，与舒尼替尼属于同一类别的靶向药物，如索凡替尼和卡替尼，也正在进行临床试验。在血管内皮生长因子受体信号通路的下游，还有另一个重要的靶点:哺乳动物雷帕霉素受体信号通路它不仅控制肿瘤生长，还控制细胞代谢、免疫等。这是一个核心途径该靶点的临床靶向药物是依维莫司。

总之，临床上用于治疗神经内分泌肿瘤(NEN)的两种靶向药物是舒尼替尼和依维莫司。尽管这两种靶向药物针对不同的肿瘤生长和血管生成控制靶点，但它们的研究和开发几乎是同时开始的，并且它们都选择分化型胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)进行三期随机对照临床试验。他们的第三期随机对照临床试验也发表在2011年的顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》上。

来源:《新英格兰医学杂志》官方网站

当这两项临床研究发表在2011年《新英格兰医学杂志》上时，当前的杂志发表了对这两项研究的评论，宣布神经内分泌肿瘤终于进入了靶向治疗时代这两种药物是神经内分泌肿瘤治疗领域具有里程碑意义的研究，这也是它们的研究背景。陈教授介绍了

靶向治疗药物的选择。

是根据患者的基本情况和药物不良反应确定的。从临床数据来看，这两种靶向药物针对神经内分泌肿瘤生长的不同靶点从无进展生存期的延长来看，这两种药物实际上是相同的。在这两种药物的安慰剂组中，肿瘤将在大约5个月后发展。使用舒尼替尼或依维莫司后，PFS时间将延长至约11个月。因此，从全氟辛烷磺酸的范围来看，选择哪种药物没有太大的区别，但从总存活时间的范围来看，舒尼替尼似乎有一些优势。
研究显示，不含舒尼替尼的安慰剂组的操作系统时间约为13个月，而含舒尼替尼的对照组的操作系统时间为39个月，整整长了3倍。

但依维莫司的操作系统延长时间不太明显。与安慰剂组相比，对照组的OS延长时间约为19个月虽然这两种药物之间没有“面对面”的比较研究，但舒尼替尼似乎略优于各自独立的操作系统数据，这里指的是胰腺神经内分泌肿瘤的实验数据

什么是面对面测试？

是一项“非安慰剂对照”试验，是由临床使用的治疗药物或方法控制的临床试验仅指两种被证明有效的治疗方法的比较。

在临床研究中，目的不是研究药物是否有效，而是对药物的疗效或安全性进行更详细的研究大多数后来的临床试验是“面对面”试验，即直接比较研究。一般来说，要求测试组和控制组更加平衡和可比，以便研究的目标问题可以在尽可能简单的条件下进行比较。

进一步分为优效研究和等效/非劣效研究。

，例如，抗高血压药物的临床研究，本实验将不简单地讨论抗高血压药物是否有益，而是在获得相同抗高血压幅度的基础上观察不同类型的抗高血压药物是否对靶器官有额外的保护作用。

目前，用于胰腺神经内分泌肿瘤的两种主要靶向药物舒尼替尼和依维莫司(先用后用)是指南中推荐的首选靶向药物。

但是这两种药物有不同的靶点，所以不良反应也不同。舒尼替尼常见的不良反应有高血压、蛋白尿、骨髓毒性、皮肤病变、少数患者出现甲状腺功能减退等如果患者需要外科手术，舒尼替尼也可能导致出血、穿孔和瘘的风险，这些是由于其自身的抗血管生成机制而导致的与药物治疗相关的不良反应。然而，临床上发现舒尼替尼的毒性反应总体上是相对可控的。当少数患者出现不良反应，特别是骨髓毒性时，医生会酌情减少剂量，例如减少1/3的剂量，这样患者仍能保持良好的疗效。同时，这种不良反应变得非常低。因此，临床上认为，只要掌握舒尼替尼的特性，使用舒尼替尼是相对安全的。依维莫司的常见不良反应也由其目标功能决定:干扰血糖和血脂的代谢，引起高血糖或高血脂；许多服用依维莫司的病人会患口腔溃疡。在整个治疗过程中，免疫抑制会导致患者出现各种机会性感染。肺毒性导致患者出现药物相关性间质性肺炎。大多数

依维莫司的不良反应是可控的，但临床医生不太喜欢的一种不良反应是机会性感染。因为这种不良反应贯穿于药物的整个使用过程，所以不知道患者何时以及在何种条件下会被感染。此外，即使感染相对轻微，使用依维莫司的神经内分泌肿瘤患者如果不及时处理，也很容易发生严重感染。这是使用依维莫司时医务人员非常担心的问题。总之，两种药物对胰腺神经内分泌肿瘤的临床疗效差异不大，第一种和第二种药物的差异也不大。临床上，医生根据药物不良反应和患者的基本情况做出相对的选择。如果患者患有糖尿病且肺功能不佳，依维莫司不是首选。如果患者患有高血压或肾脏疾病，或在不久的将来需要手术，或在肠胃中有溃疡性病变，在选择抗血管生成靶向药物如舒尼替尼时应非常小心。原版本的

地图/创意帖子授权

专家介绍

陈杰教授

主任医师

中山大学第一附属医院消化内科副主任

欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENTS)顾问委员会委员

(2015-2018)259 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任

中国医师协会胰腺疾病分会胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会副主任

中国医学会神经内分泌肿瘤分会常务委员会委员

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常务委员会

中国抗癌协会综合肿瘤学分会常务委员会

中国医师协会综合肿瘤专业委员会副主任医师分会

中国医学会消化系统疾病分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤组副主任委员

| 中国研究医院学会消化外科专业委员会神经内分泌肿瘤组顾问199中国医学会消化内科肿瘤协作组成员

中国医学会肿瘤学分支胰腺肿瘤组成员

广东省医学会消化内科成员

广东省医学会消化内科肿瘤组副组长

广东省医学会胃肠病学分会副主任委员

广州市抗癌协会胃癌专业委员会常务委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)会员

《中国消化杂志》编辑委员会

《胰腺病学杂志》编辑委员会

重点关注神经内分泌肿瘤的诊断、治疗和研究

推荐阅读

256