顶级期刊编辑:洛匹那韦里通维尔的临床试验是一项英勇的努力

北京时间3月19日，来自国家呼吸系统疾病临床研究中心、中日友好医院、武汉金印滩医院等团队的研究人员在顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)上联合发表了一篇研究论文，公布了洛匹那韦-利托那韦治疗重度COVID-19成人住院患者的临床试验结果。

研究的作者是中日友好医院副院长、呼吸与危重病医学部主任曹斌、武汉金印滩医院院长张、中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医院院长、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任王晨。

同一天，《新英格兰医学杂志》发表了一篇题为《Covid-19-寻找有效的治疗方法》的社论这篇社论说，这是一次英勇的努力。“湖北省的医务人员在这场大规模疫情中为患者提供了护理，他们自己也是风险最高的群体之一正如我们在2014年埃博拉疫情期间看到的那样，面对疫情，获得高质量的临床试验数据来指导患者护理极其困难，随机设计的可行性也受到质疑。”

社论提到，“曹斌等人的研究小组不仅成功了，而且最终招募了比最初目标更多的病人(199人)。“

新冠肺炎Covid-19目前还没有特定的药物。目前，抗病毒候选药物是艾滋病毒蛋白酶抑制剂，即洛匹那韦/利托那韦组合洛匹那韦对非典冠状病毒的主要蛋白酶(3CL蛋白酶)有作用，对新的冠状病毒有一定的抗病毒活性。洛匹那韦与提高药物生物利用度的利托那韦以及免疫调节剂干扰素β-1b一起用于治疗中东呼吸综合征(MERS)的临床试验。

是lopinavir-ritonavir的临床特别关注的问题，因为它具有广泛的可及性和大规模的生产能力。目前，也有许多病例报告显示该药物组合用于治疗Covid-19。

，但是，具体效果是什么？仍然有一个问号。为了解决这个问题，曹斌等人在最初的爆发中心武汉进行了一项关于洛匹那韦-利托那韦对Covid-19患者疗效的紧急随机临床试验。

临床试验于2020年1月9日通过伦理审查，于2020年1月18日至2月3日(最后一位患者入院之日)在武汉金印滩医院进行将199例新诊断为冠状病毒感染的患者随机分为两组其中100人被分配到标准治疗组。将99例患者分配到洛匹那韦-利托那韦组，也就是说，在标准治疗的基础上，增加了洛匹那韦-利托那韦治疗(各400mg和100mg，每天两次，共14天)

本研究的总体结论是，与标准治疗相比，研究小组没有观察到洛匹那韦-利托那韦治疗严重COVID-19的成年住院患者的益处。值得注意的是，该试验的总死亡率为22.1%，仍远高于COVID-19住院患者的初步描述性研究报告中11%至14.5%的死亡率，表明试验中包括的患者病情严重。

社论提到，“不幸的是，这个临床试验的结果令人失望。”在临床改善的主要终点没有观察到益处:两组都需要16天的中位时间。但是一些次要终点的结果很有趣。洛匹那韦-利托那韦组的死亡人数略低，但考虑到人数较少以及标准护理组在基线时似乎病情更严重，这一观察结果很难解释。“

本临床试验有一个细节，如果将洛匹那韦-利托那韦组三名患者的早期死亡排除在统计之外，结果将会相对乐观三名患者的死亡时间是在随机分组后，但第一次给药尚未进行。然而，这样的统计数据可能会引起争议，因为在对照组中没有出现同样的排除。

本研究的主要研究人员也在评论中提到:每个研究小组都希望该小组提出的干预措施和药物能显示出特殊效果。作为这个项目的研究人员，我们也强烈希望这种药物能够有效。然而，基于研究结果应该经得起质疑和检验的原则，NEJM杂志的编辑和我们都采取了谨慎的态度，选择ITT(意向治疗)分析集作为主要的最终结果，这是本文的主要结论，而不是选择mITT(改进意向治疗)分析集的主要最终结果。

除了主要终点没有带来希望的结论之外，次要终点是混合的洛匹那韦-利托那韦治疗组的死亡人数略低。然而，病毒排放没有显著影响这篇社论指出，“由于该药物被认为是病毒复制的直接抑制剂，它不能抑制病毒载量和连续检测病毒核酸强烈表明它没有预期的活性。”因此，虽然这种药可能有一些效果，但目前还不容易观察到。“

那么为什么洛匹那韦-利托那韦没有达到预期效果？根据社论中的分析，可能有两个主要因素:第一，研究团队选择了一个特别具有挑战性的群体，参与研究的患者感染相对较晚，组织损伤相当严重。先前的研究表明，即使是高活性的抗菌剂对晚期细菌性肺炎的疗效也有限。其次，洛匹那韦对新的冠状病毒不是特别有效《

》社论也关注了该诊所的病毒学结果。值得注意的是，35%经鼻咽拭子筛查为新冠状病毒阳性的患者在第一天经口咽拭子检测为阴性。这是由于检测部位、疾病持续时间和检测特征的不同，还是疾病的自然进化？

此外，42%的患者在第28天病毒载量为阳性，但当时的定量数据显示水平较低，可能接近检测阈值由于检测到了病毒核酸，阳性结果不一定表明感染病毒的产生。

这些数据表明，评估严重疾病康复后的传播能力将是帮助控制传播的优先事项。

的社论得出结论，虽然洛匹那韦-利托那韦对Covid-19患者无效，但在这项研究中仍有许多重要发现。研究人员很快开始了实验，并设计了一个可以快速得到答案的实验。“我们从他们的工作中学到的东西可以帮助设计新的实验显然，快速启动和高质量的随机临床试验在当前条件下是可能的，即使在武汉的困难环境中也是如此。“