陈承卫教授:解读2019年版《药物性肝损伤指南》

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905海军军医大学医院

欧洲肝脏研究协会刚刚发布的药物性肝损伤(DILI)指南(以下简称指南)体现了欧洲专家的智慧、大量细致的工作和深入的讨论他们提供了数据充分、准确的证据，并根据证据的力度严格区分推荐意见和陈述(建议和提醒)，以帮助临床医生思考和指导临床实践。根据美国2014年ACG指南和中国2015年诊断和治疗指南，欧洲专家将他们在过去四年中的进步和经验总结为32条建议和11条声明。

建议1指出，人们对草药制剂和膳食补充剂(HDS)及其他药物的潜在肝毒性的认识正在逐渐提高，草药和膳食补充剂应被视为与肝损伤相关的潜在致病因素。

他们提醒说，年龄可被视为帝力易感性的一个重要因素，仅次于特定药物，并与帝力的临床表型有关女性似乎也是与特定药物DILI相关的风险因素，女性可能有更大的风险诱发急性肝衰竭(ALF)；经常饮酒是DILI的诱发因素，与异烟肼等特定药物有关。在一些药物中，代谢综合征应被视为DILI的危险因素，如他莫昔芬。慢性乙型肝炎和丙型肝炎可被视为帝力的危险因素。在

生化和其他检测方面，指南指出谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素是定义肝损害的主要标准指标当ALT值缺失时，AST可用于替代计算，但GGT替代ALP不太可靠。基因检测和人类白细胞抗原基因分型有助于诊断由特定药物引起的糖尿病性视网膜病变，或区分糖尿病性视网膜病变和急性缺血性心脏病。指出应验证新的生物标志物，以便早期控制和评估DILI的预后。DILI临床分类

，除了传统的肝细胞型、胆汁淤积型和混合型外，还增加了非酒精性脂肪性肝病、肝窦阻塞综合征、肝结节再生等特殊类型在

的临床诊断中，指南仍建议使用RUCAM量表评估因果关系，并指导疑似DILI患者进行系统、原则和客观的评估。在鉴别诊断中，建议在评估可疑药物引起的急性缺血性脑病时，应尽可能进行血清学和遗传学检查以及肝脏活检。

在病理学对诊断的意义方面，该指南指出，由已知干扰线粒体功能的药物引起的急性脂肪肝可根据其独特的临床和病理特征(微泡脂肪肝)进行鉴别药物相关肉芽肿性肝炎的诊断建议包括在肝组织学专家评估中，以排除由特定感染、炎症和免疫因素引起的肝肉芽肿的常见原因。当血清学检查显示有发生急性肝纤维化的可能性时，可以对疑似DILI患者进行肝脏活检。组织学可以提供致病原因和预后信息。对于停药后病情进展或复发的疑似DILI患者，也可考虑进行肝脏活检。

临床用药指南中提出了一些特殊药物，如胺碘酮、甲氨蝶呤、三苯氧胺和化疗药物5-氟尿嘧啶、伊立替康等。，应被视为脂肪肝的危险因素，是否继续使用取决于药物治疗的益处和肝病恶化的风险；特别指出，广泛使用的免疫检查点抑制剂可在很大程度上诱导免疫相关肝毒性。CTLA-4抑制剂(ipilimumab)比帕金森-L1(nivolumab)更具肝毒性，联合治疗将带来更大的风险。指出口服避孕药可能是肝腺瘤的危险因素，雄激素和雄激素类固醇，尤其是在治疗骨髓发育不良或紊乱时，可能是肝肿瘤的危险因素。在

的临床治疗中，指南指出，与首次DILI发作相比，意外再激发引起的肝损伤可能具有更高的死亡/肝移植风险。除非临床上有必要，否则不建议在临床实践中故意重新激发肝损伤药物。在抗肿瘤和抗结核治疗中，如果肝损伤在发病后得到控制，通常不会再次导致严重的肝毒性，再次服药被认为是合理的。指南建议皮质类固醇应用于治疗免疫介导的肝损伤。如果DILI足够严重，应由多学科团队和肝病专家进行临床评估，包括组织学评估。当疑似药物引起的AIH患者接受皮质类固醇治疗时，一旦肝损伤恢复，应停止用药，并继续密切监测和随访。短期服用消胆胺可用于治疗如来氟米特和特比萘芬引起的肝损伤。肉碱可用于改善丙戊酸的肝毒性，UDCA减轻肝损伤的功效需要进一步证实。在药物性肝纤维化的情况下，肝移植应被视为治疗选择。患有特异性药物诱导的急性淋巴细胞白血病的成人应在早期接受乙酰半胱氨酸治疗。根据

的临床结果，药物性胆汁淤积，如肝损伤的生化指标恢复缓慢，MRCP和ERCP显示出特征性变化，可考虑用于药物性继发性硬化性胆管炎的诊断。少数患者应被视为潜在的DILI发展成慢性肝病的后果。例如，在DILI发病后的第二个月，TBil和ALP继续增加，这应被视为慢性DILI可能发展的迹象。

建议在临床试验中加强肝毒性监测。临床研究开发已知DILI风险的药物和上市后存在相关风险的药物时，有必要进行肝脏检查系统监测。Hy的规则应被视为在临床试验中识别有风险的患者和严重DILI的进展，并用作决定停止试验或停止治疗的阈值。

(1)《欧洲中草药指南》

建议1指出，人们对HDS和其他药物的潜在肝毒性的认识正在逐步提高，应将其视为与肝损伤相关的潜在致病因素。HDS在欧洲和美国是一个常见的名称和概念。它可分为三类:①天然草药或植物补充剂及其制剂(中草药属于这一类)；(2)食物补充剂，如维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质；(3)它含有合成代谢类固醇和补充剂，可以增强体质和健身效果虽然禁止其宣传对特定疾病有治疗作用，但并不禁止非特定功能，如提高能量、有益身心、保健、性享受和控制体重。因此，根据常规药物、严格的药效学和毒理学评价及处方的要求，无需研究和批准即可获得。这使得这些产品不仅能有效避免常规药物的各种调控和限制，而且对人群有明显的心理暗示作用，得到广泛应用。

问题的关键是，近年来，人类发展综合征引起的帝力和阿尔夫病例的发生率显著增加。将中草药列入第一类使其他中医难以接受。将来，中国可以单独进行统计。事实上，关注中药引起的肝损伤与评价中药的地位无关。科学地寻找由某种药物引起的帝力发病机制，预防帝力的发生，正是为了关爱和更好地应用中草药。中医药是一个巨大的宝库。我们应该尽最大努力去发现它，而不是争论中草药的对错。

(二)诊断标准

欧洲指南的生化诊断标准为:①ALT≥5 ULN；②碱性磷酸酶≥2 ULN(骨病除外)；③谷丙转氨酶≥3 ULN，总胆红素≥2 ULN然而，在实际的临床实践中，DILI的临床表现、生化异常和病理变化是多种多样的，三者之间的变化程度并不总是呈正相关。即使ALT≥5 ULN，当需要继续用药时，也可能存在逐渐适应。因此，如果过于强调满足ALT≥5 ULN，很可能会错过诊断。

我们的临床观察表明，当满足下列条件之一时，可使用RUCAM量表进行评估:①ALT≥5 ULN；(2) alt ≥ 3uln，TBIil≥2 ULN或INR > 1.5(3)谷丙转氨酶≥ 3 ULN，持续用药期间谷丙转氨酶保持不变(≥1周)；④ALT≥3 ULN，伴有疲劳、厌食等症状，和/或伴有外周血嗜酸性粒细胞计数> 5%

此外，欧洲指南建议第一次就诊时的肝脏生化检查结果应作为判断肝损伤临床类型的依据然而，肝损伤的发生往往涉及多种机制，其进展往往是一个渐进的过程。过分强调第一次就诊的结果作为肝损伤临床分类的依据，可能导致临床分类不完整，甚至错误判断。例如，药物诱导的胆管系统功能障碍和/或结构损伤在早期可能表现为简单的“胆汁淤积性肝损伤”。此外，它还可引起肝细胞的继发性损伤，表现为所谓的“病理生理上升模式”，此时可能表现为生化上的“混合性肝损伤”。因此，在2 ~ 3个时间点进行多个动态评估，并以适当的时间间隔隔开，是非常重要的

(3)临床分型问题

欧洲指南增加了特殊类型，包括非酒精性脂肪性肝病、肝窦阻塞综合征、肝结节再生以及除传统肝细胞型、胆汁淤积型和混合型以外的其他特殊类型我们的指南建议根据受损的靶细胞对临床表型进行分类，并增加肝血管损伤类型。靶细胞是内皮细胞，如肝窦、肝小静脉、肝静脉干和门静脉。根据内皮细胞的位置，临床类型包括SOS/VOD、紫癜性肝病、BCS、可导致特发性门静脉高压症(IPH)、肝脏结节性再生性增生(NRH)的门静脉区域硬化和门静脉栓塞等。这似乎更合理，因为绝大多数特殊类型是肝脏不同部位的血管损伤。急性脂肪肝主要是肝细胞损伤型。

(4) RUCAM改进

RUCAM已在文献中广泛使用，并可能影响肝损伤的药物监管决策，欧洲一直尊重，因为RUCAM不受年龄、性别、种族的影响，参数全面且相对合理，半定量框架完整，也适用于非肝病专业医生。然而，其缺点是相关参数的定义模糊，可信度的重复性不理想(可信度系数为0.51)因此，规模需要提高。目前，它只能用作辅助诊断量表，而不能作为DILI的唯一诊断工具。为了仔细追踪病史，DILI诊断必须有药物暴露史，并排除其他原因引起的肝损伤。

此外，作为指南，40页对临床医生来说太长了，无法阅读。这篇文章中也有一些不一致的地方。例如，该指南表明，还没有证明NAC能减少扑热息痛以外的药物引起的肝损伤。另一方面，建议在病程的早期，对特殊异质性药物引起的成人急性淋巴细胞性白血病应给予脑性瘫痪(昏迷ⅰ-ⅱ)治疗。事实上，2014年美国ACG的IDILI指南已经提出了申请建议。

虽然仍有一些讨论的余地，但这份欧洲指南确实给我们提供了许多可以学习的经验，反映了我们欧洲同行的智慧，值得我们好好学习。